生物治疗肿瘤科特色医疗

关键字：肿瘤 生物治疗 免疫 DIC     

近十年来现代分子生物学的快速进展，带动基础免疫学研究呈现出飞跃式发展，随着一系列新的基础免疫学理论的建立，对很多像肿瘤这样的重大疾病的认识及治疗产生了重大影响。在此基础上建立起来的肿瘤细胞免疫治疗已成为当今世界公认的，继三大传统肿瘤治疗手术、放化疗之后的第四大肿瘤治疗手段。肿瘤免疫治疗不仅在理论上将原本割裂的三大传统治疗方法有机的统一起来，并已成为各种肿瘤治疗方法的基础和支撑。

自2003年，我院以谢绍建博士为***的科研小组，在广泛吸收当今各国先进技术基础之上，经历6年大量的基础及临床前研究，建立了一套独自创新的肿瘤细胞免疫治疗临床应用技术：肿瘤微环境干扰介导的细胞免疫治疗（TMDIC技术）。经有关专家讨论鉴定及省卫生厅、省物价局、院委会、院伦理委员会批准后，于2009-5-18正式成立生物治疗肿瘤科，将该项技术应用临床治疗。迄今已收治各组织来源肿瘤患者300余人次，受益率大于95%，***68%。并有少数高龄、体质虚弱及放化疗无效的晚期患者获得完全消退或长期带瘤生存。肿瘤根治术后接受预防治疗的患者1年复发率低于10%。（据统计，我国各种肿瘤单纯手术后1年的复发率高达40~60%左右。）

河北医科大学第二医院生物治疗肿瘤科TMDIC技术的突出特色：

1、 理论基础：

①肿瘤的发生与免疫监视及免疫逃逸：现代肿瘤免疫学认为：机体免疫系统具有监视并清除体内因各种原因导致的突变细胞。当突变细胞失去能够被免疫系统识别的标识（异源性抗原或称之为异己性抗原）时，便可以逃脱免疫攻击而无限制生长形成肿瘤。

②肿瘤的进展与肿瘤免疫抑制微环境形成：研究表明肿瘤从单细胞发展到直径约2cm大小（1×109）平均需要至少约2年的时间，是一个相对比较漫长的过程。在此过程中机体免疫系统占据主导地位，肿瘤因受到压制生长缓慢。当肿瘤细胞在数量上超过一定界限时，如数量上超过1×109，肿瘤细胞自分泌或其刺激周围间质细胞旁分泌的免疫抑制因子（如TGF-beta、IL-10等）就会在肿瘤周围构成免疫抑制微环境，屏蔽来自免疫系统的攻击和压制。至此，肿瘤进入快速生长阶段。

③肿瘤的缩小和消退：尽管只有八万分之一的几率，人们还是观察到“肿瘤自愈现象”：一些晚期肿瘤病人在因感染、感冒等诱发的发热后，肿瘤逐渐缩小并消失。切除正在消退中的肿瘤组织进行病理分析后发现，肿瘤组织内出现大量免疫细胞和一些肿瘤特异性抗体。由此可见，如果利用各种方法重建免疫系统对肿瘤的识别，将对肿瘤治疗带来巨大的希望。

2、 肿瘤治疗新理念：

①承认肿瘤是一种全身疾病：

A 肿瘤患者可能存在遗传基因缺陷背景，因为经常会见到肿瘤患者切除了一种组织来源的肿瘤后的若干年内，出现第二、第三组织来源甚至第四、五组织来源的其他肿瘤。

B ***早期发现的原位癌病人，即便接受了根治性切除手术，仍有转移或复发的情况出现。再如Ia肺癌患者根治术后的复发率达25%。

②肿瘤治疗的***要目标：

是把肿瘤变成慢性病，即在***大限度保持良好生存质量的前提下获得更长的生存期，“人瘤长期共存”是可以实现的。

在没有类似抗生素杀灭细菌这样特效的抗癌药物出现之前，能够保持肿瘤稳定或缓慢进展的治疗措施应该认为是成功或可以接受的。通过加大放化疗剂量或增加疗程企图治愈肿瘤的方法，往往使肿瘤“回来的更快”且无法控制，生活质量很差，生存期不但没有延长反而更短。“适度”和“按需”给予的治疗（如节拍式化疗）正逐渐被肿瘤科医师所接受，其疗效更加理想。

③“个体化”的综合治疗仍为当前肿瘤治疗的***佳模式：

应该强调的是，综合治疗并非几种治疗方法的简单叠加，须根据每一位病人具体情况（如体质、病理类型及分期等），并了解每一种治疗方法作用的原理、机制，并找出***佳切入点，才能将它们有机的结合起来，将协调效应发挥到***大，实现真正意义上的“1+1＞2”。 如果“加”得不恰当，则“1+1”不但得不到“2”，甚至连“1”也得不到。

3、 技术特点：

①肿瘤微环境干扰：

A、 降低肿瘤组织内及外周循环血液中Treg（regulatory T cell , Treg）细胞水平：我们通过对肿瘤患者的肿瘤组织及外周血进行检测发现：Treg细胞的水平远远高于健康人（患者vs健康=13.56~25.51%:5~10%）。随后一系列的实验表明，这些过高的Treg细胞可以直接阻止肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤效应，如何降低Treg细胞的水平成为克服肿瘤免疫耐受的关键因素。进一步的研究发现某种化疗药物如环磷酰胺可以特异性的杀伤Treg细胞，即当90%的Treg细胞被消灭时能够使50%的CD4+CD8+T细胞存活下来。此外，我们还发现：Treg细胞回复到正常水平比CD4+CD8+T细胞要滞后近一个月的时间。这一时间差为肿瘤杀伤细胞发挥效应提供了重要的条件和保障。

B、 降低肿瘤组织内及外周循环血液中TGF-β、IL-10的水平：临床研究发现一个奇怪现象：很多肿瘤患者的外周血中存在大量肿瘤特异性细胞T细胞，体外实验证实这些肿瘤特异性细胞T细胞能够高效杀灭肿瘤细胞；但患者体内的肿瘤并未因此而消失或受到遏制，却照常生长。深入研究发现：肿瘤细胞通过自分泌及旁分泌TGF-β、IL-10在其周围形成坚固的免疫耐受屏障，高水平的TGF-β、IL-10可以直接作用于肿瘤特异性细胞T细胞使其“无能”，即丧失了肿瘤的识别和杀伤能力。我们借助如微创手术、介入栓塞化疗、射频、热疗、氩氦刀、超声刀、放射粒子植入、局部适行放疗等一系列综合措施，以***小的创伤有效地降低了患者体内肿瘤负荷，同时也把TGF-β、IL-10的水平降至正常甚至正常以下。在此基础上再实施过继细胞免疫治疗，我们不但获得了“1+1＞2”的疗效，同时也实现了“良好生存质量”和“长期带瘤生存”的统一。

C、 有效杀伤抑制MDSCs（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）：MDSCs即髓系来源的抑制细胞，是肿瘤各种间质细胞的总和。如果把肿瘤组织比作一栋大楼，肿瘤细胞如同构成大楼的砖瓦，MDSCs则是大楼的梁和柱。同时MDSCs也是构成肿瘤免疫耐受微环境的抑制性细胞因子TGF-β、IL-10的主要来源细胞。因此，杀伤和抑制MDSCs对克服肿瘤免疫耐受，提高肿瘤免疫杀伤效应至关重要。***近研究表明，多种药物包括TKI分子靶向药、COX2抑制剂及放疗具有显著MDSCs杀伤和抑制效应。借助这些药物或局部适行放疗联合过继细胞免疫治疗，我们获得了显著肿瘤治疗效果。其中***典型的包括：TKI分子靶向药耐药患者，联合过继细胞免疫治疗后重新获得肿瘤控制疗效。

D、 CIK与CTL的协同效应：

CIK是目前国内细胞免疫治疗的主要细胞构成成分。CIK因其不需要识别肿瘤特异性抗原，对肿瘤的杀伤虽然能力较低但具有普遍性。而肿瘤特异性细胞毒T细胞（CTL）随具有强大的肿瘤特异性杀伤能力，但受肿瘤免疫抑制微环境的干扰及肿瘤细胞低抗原表达的影响，不能有效的发挥肿瘤杀伤效应。***近研究表明：CIK细胞尽管对肿瘤的杀伤能力较低，但在其作用后的一段时间窗口，可以改变肿瘤免疫抑制微环境，使CTL能够发挥更大的杀伤效应。借助这一原理，我们联合应用CIK与DC-CTL，进一步增强了抗肿瘤疗效。

②提高肿瘤细胞免疫源性：

肿瘤细胞逃避免疫攻击的一个重要原因，是其低表达肿瘤特异性抗原，所以不能被免疫细胞识别。提高肿瘤细胞免疫源性即提高肿瘤细胞被自体免疫细胞识别的能力。近期研究发现，某些药物可导致肿瘤细胞的CRT蛋白发生膜转位，这一变化改变了肿瘤细胞的免疫源性。动物实验证实，结肠癌CT26细胞株在体外通过药物诱发CRT膜转位后制备成疫苗，然后接种给小鼠。一周之后，给这些小鼠接种活的CT26细胞，观察到了肿瘤的消退，说明这些肿瘤疫苗能诱发抗瘤免疫。我们将这一原理应用于细胞免疫治疗，使我们的疗效进一步提高。

③利用自体肿瘤细胞或同种异体肿瘤细胞制备肿瘤特异性细胞毒T细胞（CTL）：

肿瘤特异性细胞免疫杀伤是机体***有效和***完美的抗肿瘤能力，即在给予肿瘤致命性打击的同时保证正常组织细胞不受任何伤害。完成这一任务的***重要免疫细胞为CTL，制备和提供做够数量的CTL成为肿瘤细胞免疫治疗的重要环节。我们通过收集手术中肿瘤患者自体肿瘤组织或购买同种异体肿瘤细胞株（研究表明：同种异体相同组织来源的肿瘤细胞株与自体肿瘤细胞有近50%的相同抗原），制备并建立了各种常见肿瘤的抗原库，为每一位肿瘤患者能够获得肿瘤特异性细胞毒T细胞（CTL）治疗提供了保障。

④“年轻”效应细胞是细胞免疫治疗获得良好抗肿瘤疗效的重要前提和保障：

众所周知，细胞端粒的长度决定了细胞寿命的长短。美国国家肿瘤研究所（NCI）的Rosenberg教授（过继细胞免疫治疗的创始人）通过实验证明：未经高度扩增具有长端粒的“年轻”效应细胞，与长时间体外培养扩增端粒明显缩短的“衰老” 效应细胞相比较，其肿瘤患者体内的生存时间长4~10倍（3~5天vs 20~30天），疗效差异非常显著。我们利用血液细胞分离机采集外周血单状核细胞（MNC），保证起始细胞的数量不低于50亿，经短期体外激活培养后快速回输到病人体内，不仅保证了足够的细胞数量，同时保证了回输效应细胞在体内有更长的存活时间和继续在体内扩增的能力，使这些“年轻”效应细胞发挥了***大的肿瘤杀伤能力。